А.С. Аметов, И.Н. Мамедова
Кафедра эндокринологии и диабетологии РМАПО МЗ РФ, г. Москва
Цель. Изучение эффективности ("-липоевой кислоты в лечении периферической вегетативной нейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа.
Материал и методы. У 50 больных диабетической автономной нейропатией в течение 42 дней проводили лечение препаратом ("-липоевой кислоты (внутривенно, а затем внутрь). До и после терапии оценивали интенсивность перекисного окисления липидов (уровень малонового деальдегида - МДА), функциональное состояние периферической вегетативной иннервации (модифицированный посимптомный опросник, шкала автономных симптомов, выраженность вызванного кожно-симпатического потенциала по моторным волокнам срединного нерва, вариабельность сердечного ритма) и психологический статус (вопросник EQ-5D, шкала ситуативной и личностной тревожности Спилбергера, шкала депрессии Бека, степень удовлетворенности больных).
Результаты. В результате лечения выявили достоверное снижение уровня МДА в плазме крови и мембранах эритроцитов, уменьшение числа специфических жалоб, увеличение амплитуды моторного ответа вызванного кожно-симпатического потенциала, улучшение отдельных показателей вариабельности сердечного ритма и качества жизни, уменьшение депрессивности. Большинство больных оценили результаты лечения как очень хорошие или хорошие.
Заключение. ("-Липоевая кислота может быть использована для длительной терапии диабетической автономной нейропатии.
Клин, фармакол. тер., 2003, 12 (2), 74-80.
АЛЬФА-ЛИПОЕВАЯ КИСЛОТА (1,2-дитиолан-З-валериановая кислота) синтезируется как бактериями, так и клетками высших организмов. Вопрос о том, можно ли считать ее незаменимой для человека, до сих пор остается открытым. В соответствии с современным уровнем знаний ("-липоевую кислоту считают витаминоидом. ("-Липоевую кислоту применяют для лечения нейропатии различного генеза, в частности у больных сахарным диабетом (в комбинации с сахароснижающими препаратами и инсулином). В ряде исследований обнаружено достоверное снижение уровня ("-липоевой кислоты при различных формах сахарного диабета, которое расценивалось как один из факторов, способствующих более тяжелому течению болезни. Терапевтическое действие препаратов ("-липоевой кислоты связывают с торможением глюконеогенеза, снижением кетоплазии и активацией в митохондриях важных ферментов углеводного обмена (пируватдегидрогеназы, (оксоглютаратдегидрогеназы и дегидрогеназы аминокислот с разветвленной цепью). Препараты этой группы, с одной стороны, улучшают энергетический обмен, нормализуют аксональный транспорт, распад высокомолекулярных спиртов, а, с другой стороны, снижают окислительный стресс, связывая свободные радикалы, подавляя их образование (например, в результате реакций неферментативного гликолиза) и инактивируя оксиданты, что приводит к восстановлению клеточных мембран. Кроме того, (-липоевая кислота вызывает увеличение утилизации глюкозы и снижение резистентности к инсулину, что подтверждено в контролируемых клинических исследованиях у больных сахарным диабетом 2 типа. Вклад этого механизма в терапевтическую эффективность производных ("-липоевой кислоты остается невыясненным.
При диабетической нейропатии усиливается перекисное окисление с образованием свободных радикалов и снижается эффективность систем антиоксидантной защиты. Ведущая роль окислительного стресса в патогенезе нейропатии убедительно доказана в экспериментах на животных. Причиной усиленного образования свободных радикалов считали снижение кровоснабжения пораженного нерва. Уровень свободных радикалов увеличивается также вследствие гликолизации белков с образованием конечных продуктов гликолиза. По-видимому, образование таких продуктов и нарушение эндо-невральной перфузии непосредственно связаны друг с другом. Гликолиз матричных белков сосудистого эндотелия приводит к увеличению сопротивления мелких сосудов и, следовательно, вызывает изменение кровотока. Таким образом, возникает порочный круг: расстройство эндоневрального кровообращения сопровождается образованием свободных радикалов, которые, в свою очередь, вызывают дальнейшее повреждение сосудистого эндотелия. При диабетической нейропатии наблюдается также снижение активности систем анти-оксидантной защиты, а увеличение распада высокомолекулярных спиртов приводит к истощению восстановительных эквивалентов НАДН и НАДФН.
Y.Suzuki и соавт. [15] в экспериментальных исследованиях показали, что в высокой концентрации ("-липоевая кислота действует в качестве "ловушки" свободных радикалов. Сходные данные получили L. Parcker и соавт. [13]. Кроме того, ("-липоевая кислота восстанавливает эндогенные системы защиты от радикалов. Ее называют универсальным антиоксидантом, функционирующим как на мембране, так и в водных средах.
При сахарном диабете возрастает концентрация свободных жирных кислот и глицерина в сыворотке крови за счет снижения липонеогенеза и увеличения липолиза. В результате усиливается кетогенез в печени, что приводит к увеличению образования кетоновых тел, которые тормозят ферментативные комплексы в митохондриях и еще в большей степени снижают превращение пирувата. По данным экспериментальных исследований, ("-липоевая кислота способствует утилизации Сахаров путем активации митохондриальных ферментов, участвующих в углеводном обмене, ингибирования глюконеогенеза и снижения кетогенеза. Она также снижает кетонемию за счет частичного замещения дигидролипоевой кислоты коферментом А при синтезе жирных кислот и снижения липолиза. Высвобождение жирных кислот в присутствии дигидролипоевой кислоты снижается примерно на 50%. Благодаря этому при лечении ("-липоевой кислотой у больных сахарным диабетом не происходит нарушения толерантности к глюкозе, напротив, утилизация глюкозы увеличивается, а резистентность к инсулину снижается.
Целью открытого проспективного неконтролируемого клинического исследования было изучение влияния терапии препаратом ("-липоевой кислоты (Берлитион 300 Ораль и Берлитион 300 ЕД, "Berlin-Chemie", Германия) на проявления периферической вегетативной нейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа.
Материал и методы
В исследование было включено 50-больных в возрасте от 40 до 70 лет (в среднем 58,50±0,04 лет), страдавших компенсированным сахарным диабетом 2 типа и диабетической автономной нейропатией. В течение 21 дня (-липоевую кислоту применяли внутривенно капельно по 600 мг один раз в сутки (Берлитион 300 ЕД), а в течение последующего 21 дня - внутрь по 600 мг один раз в сутки (Берлитион 300 Ораль). Интенсивность перекисного окисления липидов оценивали путем определения уровня малонового деальдегида (МДА) в сыворотке крови и мембранах эритроцитов спект-рофлуометрическим методом на автоматическом анализаторе Spectrofluorometer-1000 ("Hitachi", Япония) с использованием набора того же производителя по стандартной методике (В.Б.Гаврилов и др., 1987).
Для оценки функционального состояния периферической вегетативной иннервации использовали модифицированный посимптомный опросник, шкалу автономных симптомов (Neuropathy Symptom Score) по Янгу с изменениями (M.Young et al., 1993), а также определяли степень выраженности вызванного кожно-симпатического потенциала по моторным волокнам срединного нерва (п. medianus) на контрлатеральной части правой ноги - т. peroneus dextra и т. suralis dextra. Выраженность вызванного потенциала измеряли по амплитуде моторного ответа (М-ответа). Исследование выполняли с помощью нейроэлектромиогра-фа-2 (ООО "МБН", Россия). По шкале автономных симптомов оценку проводили в баллах: 0 - отсутствие симптома; 1 - наличие симптома.
Функциональное состояние парасимпатической и симпатической вегетативной регуляции сердечного ритма оценивали на основании сердечно-сосудистых рефлексов с помощью компьютерной кардиоинтервалографии. Измеряли показатели вариабельности сердечного ритма (ВСР) на протяжении 5 минут в покое, на протяжении 3 минут при глубоком дыхании, а также при проведении ортостатичес-кой пробы. Функциональные пробы выполняли в первой половине дня после 15-минутного отдыха в горизонтальном положении через 1-3 ч после приема пищи. Результаты проб обрабатывали с использованием компьютерной автоматизированной системы "REACARD" (ООО "Икар", Россия) по стандартному протоколу производителя. Следует отметить, что всеобъемлющих исследований индексов вариабельности сердечного ритма у здоровых людей до настоящего времени не проводилось. Поэтому практически отсутствуют литературные данные о возрастных, половых и других особенностях показателей вариабельности сердечного ритма, а также о динамике этих показателей на фоне нагрузочных проб [11.1520,21]. В большинстве исследований проводилось 24-часовое мониторирование ЭКГ. При прочих равных условиях величина вариабельности показателей сердечного ритма возрастает при увеличении длины исследуемой записи [19]. Использовали условно-нормативные данные Рабочей группы Европейского кардиологического общества и Северо-Американского общества стимуляции и электрофизиологии.
Для оценки психологического статуса использовали русскую версию вопросника EQ-5D (качество жизни), шкалу ситуативной и личностной тревожности Ч.Д.Спилбергера, шкалу депрессии Бека. Кроме того, определяли степень удовлетворенности больных результатами лечения путем опроса и с помощью психологических шкал самооценки.
Результаты
Влияние на перекисное окисление липидов В результате инфузии и перорального приема ("-липоевой кислоты наблюдалось достоверное снижение уровня МДА в плазме крови (с 2,77±0,05 до 1,89±0,05 и 1,29±0,10 нмоль/мг через 21 и 42 дня соответственно; р<0,05) и в мембранах эритроцитов (с 4,77+0,04 до 2.59+0,04 и 2,05+0,11 нмоль/мг; р<0,05), что свидетельствует о снижении активности перекисного окисления липидов (рис. 1).
Рис. 1. Динамика средних значений уровня МДА на фоне терапии ("-липоевой кислотой (нмоль/мг)
Влияние на вегетативную нервную систему На фоне приема ("-липоевой кислоты наблюдалось достоверное уменьшение числа специфических жалоб (оценивали с помощью модифицированного посимптомного вопросника; рис. 2), в первую очередь общей слабости, головокружения при вставании, чувства переполнения желудка при приеме пиши, сухости во рту, которые обусловлены нарушениями парасимпатической иннервации и дисбалансом между тоническими влияниями парасимпатического и симпатического отделов вегетативной нервной системы. Симптомы в большей степени уменьшались при проведении курса парентеральной терапии. При пероральном приеме препарата дальнейшего существенного снижения числа жалоб не отмечалось, однако ранее достигнутые положительные результаты сохранялись. При объективной оценке проявлений нейропатии по шкале автономных симптомов были получены сходные данные (рис. 2).
Рис. 2. Динамика средней суммы баллов по модифицированному опроснику и шкале автономных симптомов
Терапия ("-липоевой кислотой привела также к значительному увеличению амплитуды моторного ответа вызванного кож-но-симпатического потенциала (с 69,2±0,24 до 106,5±0,17 и 126,4±0,20 мкВ через 21 и 42 дня соответственно; р<0,05; в норме 76-343 мкВ).
Оценка кардио-вегетативной иннервации Исходно у больных диабетической автономной нейропатией отмечались выраженные признаки автономных нарушений сердечно-сосудистой системы. На фоне терапии ("-липоевой кислотой существенной динамики средних значений временных показателей кардиоинтервалографии не выявили, за исключением pNN50 - доли последовательных интервалов RR, превышающих порог в 50 мс (табл. 1).
ТАБЛИЦА 1. Результаты кардиоинтервалографии в покое у больных сахарным диабетом 2 типа (М±m)
Показатель
Контроль
Исходно
День 21
День 42
ЧСС в минуту
73,90±4,20
83,40±0,08
81.10+0,07
79,80+0,08
Временные
показатели — оценка длительности интервалов
SDTsN, мс
(55-65)
59,80+0.80
20,2010,13
21,6010,15
24,6010,12
pNN 50, %**
( 16-25)
21,10±0.60
1,70+0,09*
1,9010,18*
3,4010,22*
RMSSD, мс
(36-50)
42,40±0:90
14,30±0,22*
15,7010,22*
16,4010,20*
Частотные
показатели — анализ мощности спектра
Мощность LF, н.е.
830,20±0,59
156,4010,37*
230.10+0,37*
68,90+0,51*
(750-1600)
Мощность LF, %
53,20+0,30**
23,8010,20*
26,2010,18*
27,8010.19*
(50-58)
Мощность HF, н. е.
832,00±4,49
64,90+0,51*
94,7010,50*
109,90+0,40*
(780-1180)
Мощность HF, %
(26-32)
31,00±1.47*
9,50+0,25*
10,0010,32*
2,30+0,30*
Примечание: контроль - 20 здоровых лиц Здесь и далее * р<0,05 по сравнению с контролем ** после исключения выскакивающих вариант В скобках - норма Рекомендации рабочей группы Европейского кардиологического общества и Сенеро-Американского общества стимуляции и электрофизиологии
Наиболее существенным снижение pNN50 было на фоне парентеральной терапии. В то же время лечение ("-липоевой кислотой привело к увеличению частотных показателей вариабельности сердечного ритма, что свидетельствует об улучшении парасимпатической его регуляции. После пробы с глубоким дыханием изменений показателей кардиоинтервалографии, за исключением спектра высоких частот, не отмечено, что указывает на отсутствие достоверных изменений функциональных резервов парасимпатической нервной системы на фоне терапии ("-липоевой кислотой (табл. 2).
ТАБЛИЦА 2. Состояние парасимпатического звена при пробе с глубоким дыханием у больных сахарным диабетом 2 типа (М+m)
Показатель
Контроль
Исходно
День 21
День 42
ЧСС в минуту
78,65±0,08
89,8010,09
84,70+0,09
80,1010,08
Временные показатели
- оценка длительности интервалов
SDNN, мс (18-35)
26,20±0,42
35,3010,16
38,10+0,14
41,9010,20*
pNNSO, %** (4,5-7,5)
8,20±0,12
6,2010,16*
9,50+0,17
10,6010,14*
RMSSD, мс (15-25)
20,32+0,19
21,10+0,19
24,0010,25
26,60+0,22*
Частотные показатели
- анализ мощности спектра
Мощность LF, н. е.
981,14+0,36
1002,3010,35
1018,60+0,33
1094,8010,47
(810-1250)
Мощность LF, %
(45-55)
44,52±0,23**
41,70+0,16
45,3010,14
49,70+0,13
Мощность HF, н е
133,81+0,53
129,0010,81*
223,00+0,85*
248,0010,65*
(110-250)
Мощность HF, %
(10-18)
14,1710,35*
5,2010,15*
5,7010,14*
8,4010,25*
Примечание, нормативы - [3]
Функциональное состояние симпатической иннервации сердца и сосудов после лечения несколько улучшилось, что проявлялось снижением реакции диастолического АД на ортостатическую пробу (табл. 3).
ТАБЛИЦА 3. Результаты ортостатической пробы у больных сахарным диабетом 2 типа (М+m)
Показатель
Контроль
Исходно
День 21
День 42
АД лежа, мм рт ст
АД стоя, мм рт ст
127,6010,21 81,30+0,14 123,4010,17 82,2010,13
143,8010,23 85,3010,14 131,2010,19 95,4010,14
137,10±0,24 84,30+0,16 127,3010,24 93,7010,13
135,70+0,26 85,2010,14 124,1010,25 91,60+0,16
Снижение САД, мм рт. ст. (норма<10) Увеличение ДАД, мм рт. ст. (норма<10)
Изменение ЧСС,
7,60+0,11
6,4010,10
15,8010,16
11,8010,18
10,8010,25
11,2010,29
11,90+0,21**
9,8010,22
12,7010,30
11,3010,27
7,9010,22
10,2010,19
в минуту (норма>15)
Изменение
мощности низких частот LF, %**
31,3210,17
20,60+0,24
23,4010,21
24,2010,18
Примечание: норма [4,5] САД и ДАД - систолическое и диастолическое АД
Влияние на психологический статус
Большинство больных оценили результаты лечения как очень хорошие или хорошие (табл. 4).
ТАБЛИЦА 4. Самооценка эффекта терапии (в скобках %)
Оценка
День 21
День 42
Очень хорошо
Хорошо
Удовлетворительно
Плохо
12 (24)
30 (60)
8(16)
0
21 (42)*
25 (50)
4(8)*
0
Примечание: здесь и в табл 5, *р<0,05, **р<0,001
Примечательно, что при продолжении терапии ("-липоевой кислотой достоверно увеличивалось число пациентов, оценивших результаты лечения как очень хорошие, в первую очередь за счет уменьшения числа больных, считавших результаты лечения удовлетворительными.
На фоне терапии отмечена отчетливая тенденция к улучшению качества жизни больных диабетической автономной нейропатией (утилитарные показатели по шкале EQ-5D и термометру составили через 21 день 65,9±0,32 и 55,8±0,28 соответственно, через 42 дня -87,4±0,44 и 78,6±0,32; р<0,05). Меньшее значение по термометру по сравнению с интегральной оценкой по шкале вопросов свидетельствует о заниженной самооценке, которая может указывать на скрытую депрессию. Следует отметить, что повышенную депрессивность/тревожность по шкале EQ-5D самостоятельно отмечает относительно небольшое число больных. Однако результаты оценки степени депрессивности по шкале Бека свидетельствуют об обратном (табл. 5).
ТАБЛИЦА 5. Оценка степени депрессивности у больных сахарным диабетом 2 типа (в скобках %)
Выраженность депрессии
Исходно
После лечения
Тяжелая (>30)
Умеренно выраженная (26-30) Легкая (20-25)
Начальные симптомы (11-19)
Отсутствие депрессии (<11)
Сумма баллов
36 (72)
10 (20)
4(8)
0
0
34,9±0,06**
24 (48)*
13 (26)
13 (26)*
0
0
31,5±0,07**
Терапия ("-липоевой кислотой в течение 42 дней привела к уменьшению степени депрессивности пациентов. Пациенты с депрессией легкой и средней тяжести хорошо отвечали на терапию в отличие от пациентов с тяжелой депрессией (>30 усл. единиц). В связи с этим средняя сумма баллов по шкале Бека на фоне терапии практически не изменилась.
При оценке степени тревожности по шкале Спилбергера необходимо отметить повышенный по сравнению с нормативными показателями уровень конституциональной тревожности, что связано с влиянием существенного нарушения качества жизни на состояние психики больных (табл. 6).
ТАБЛИЦА 6. Оценка степени конституциональной (КТ) и реактивной (РТ) тревожности у больных сахарным диабетом 2 типа (в скобках %)
Показатель
Исходно
После лечения
КТ
РТ
РТ
Высокий уровень Средний уровень Низкий уровень
Сумма баллов
11 (22)
34 (68)
5(10)
53,70±0,05
7(14)
35 (70)
8(16)
47,60±0,05
7(14)
36 (72)
7(14)
47,50±0,05
Динамики реактивной тревожности на фоне терапии ("-липоевой кислотой не наблюдалось, что может указывать на отсутствие специфического, в том числе анксиолитического, действия препарата на центральную нервную систему.
Обсуждение
После регистрации Берлитиона в России в 1999 году его испытания проводились только у больных сенсомоторной диабетической полинейропатией [7]. В нашем исследовании впервые в отечественной практике изучена эффективность ("-липоевой кислоты у больных диабетом 2 типа с сердечно-сосудистыми проявлениями автономной нейропатии. С этой целью определяли соматическую, периферическую вегетативную и кардиовегетативную иннервацию. Действие ("-липоевой кислоты начиналось достаточно быстро: интенсивность боли снижалась на 5-7-й день после начала инфузионной терапии, а через 10-15 дней у большинства больных суммы баллов по TSS существенно отличались от исходных. Аналогичный эффект дают и комбинированные препараты витаминов группы В, например, Мильгамма [8].
Лечение ("-липоевой кислотой привело к снижению уровня малонового деальдегида в плазме крови и мембранах, отражающего активность перекисного окисления липидов. Так, на 21-й день терапии уровень малонового деальдегида в мембранах эритроцитов уменьшился с 47,69±0,04 до 25,94±0,04 нмоль/мг, а на 42-й день - до 20,49±0,11 нмоль/мг (до нормы). Подобные изменения имеют существенное значение для прогноза периферической вегетативной недостаточности.
При оценке состояния периферической вегетативной иннервации выявили существенную положительную динамику, которая подтверждалась результатами электромиографии. В наибольшей степени улучшалось состояние чувствительных нервов при внутривенном введении ("-липоевой кислоты, однако положительный эффект сохранялся и при переходе на прием ее внутрь. Эффективность ("-липоевой кислоты была выше у больных с более выраженными проявлениями диабетической автономной нейропатии, которым в первую очередь показана подобная терапия. Сходные результаты были получены другими авторами [7,9], которые использовали те же методы оценки вызванного кожно-симпатиче-ского потенциала. В то же время в исследовании ALADIN II благоприятный эффект ("-липоевой кислоты на вызванный кожно-симпатический потенциал был отмечен только через 12-24 мес после начала лечения. Возможно, эти различия были связаны с тем, что в ALADIN II основное внимание уделялось изучению моторной проводимости у больных диабетической полинейропатией [18].
На фоне лечения ("-липоевой кислотой наблюдалась достоверная положительная динамика отдельных показателей вариабельности сердечного ритма, в том числе pNN50 и спектра мощности высоких и низких частот в покое, а также спектра высоких частот при пробе с глубоким дыханием, что может быть обусловлено недостаточностью дозы препарата или продолжительности курса лечения. Дополнительным подтверждением этой гипотезы является последовательное улучшение основных показателей кардиоинтервалографии.
Терапия ("-липоевой кислотой привела к уменьшению нарушений функций различных органов и повышению качества жизни. У ряда больных наблюдается тенденция к заниженной самооценке качества собственной жизни и желание "маскировать" имеющиеся проявления тревожности и депрессивности. Эти изменения выявляют с помощью опросника EQ-5D. Полученные данные согласуются с результатами применения специализированных психологических шкал, продемонстрировавших уменьшение степени депрессивности при лечении ("-липоевой кислотой. Наибольший эффект препарат давал у больных с периферической вегетативной нейропатией легкой и средней степени тяжести.
Заключение
Показана эффективность и хорошая переносимость 6-недельной терапии (внутривенно, а затем внутрь) препаратом ("-липоевой кислоты длительного действия (Берлитионом) у больных сахарным диабетом 2 типа и периферической вегетативной недостаточностью. Приверженность к лечению была высокой. Препарат оказывал положительное влияние на частотные показатели вариабельности сердечного ритма, что указывало на улучшение нарушений иннервации сердечной мышцы. Перспективно изучение эффективности ("-липоевой кислоты при нейропатиях другого генеза, например, алкогольной, токсической и др.
Библиографический список
1. Аметов А. С. , Строков И. А. Диабетическая полинейропатия настоящее и будущее Росс медицинские вести, 2001, 4 (1), 35-40.
2. Анциферов М. Б. , Галстян Г. Р. , Токмакова А. Ю. Диагностика диабетической нейропатии. ФДЦ МЗ РФ, М. , 1998, 1-5.
3. Баевский Р. М. (под ред. ) и др. Методические рекомендации по оценке функционального состояния организма на основе математического анализа сердечного ритма. Изд. Владивосток ДВО АН СССР, 1988, 1-72.
4. Балоболкин М. И. и др. Диабетическая автономная нейропатия диагностика, классификация, прогностическое значение, лечение (учебно-методическое пособие). Ижевск, "Экспертиза", 2001, 1-35.
5. Богданов Э. И. и др. Диабетическая нейропатия (клиника, диагностика и лечение поражений периферической анимальной и вегетативной висцеральной нервной системы при сахарном диабете). Казань, Изд. АН РТ, 2000, 1-23.
6. Галстян Г. Р. Диабетическая нейропатия. М., 2001, 11-12.
7. Галстян Г. Р., Анциферов М. Б. Лечение дистальной диабетической полинейропатии., Росс. мед. журнал., 2000, 8 (4), 201-204.
8. Садеков Р А , Данилов А Б , Вейн А М Лечение диабетической полиневропатии препаратом мильгамма 100. Ж. невр. и психиатр. им. С. С. Корсакова, 1999, 9, 30-32.
9. Строков И. А., Аметов А. С., Козлова Н. А., Галеев И. В. Клиника диабетической невропатии РМЖ, 1998, 6(12), 797-800.
10. Barthelemy В., Delarue J., Babuty D. et. al. Cardiac abnormalities in a prospective series of 40 patients with type 2 diabetes Arch Mai Coeur Vaiss., 2000, 93 (3), 253-261.
11. Catai A., Chacon-Mikahil M., Martmelh F. et. al. Effects of aerobic exercise training on heart rate variability during wakefulness and sleep and cardiorespiratory responses of young and middle-aged healthy men Braz J. Med. Biol. Res., 2002, 35 (6), 741-752.
12. Dutsch M., Hilz M., Neundorfer В Diabetic autonomic neuropathy Fortschr Neural Psychiatr , 2001, 69 (9), 423-438.
13. Forsblom С., Sane Т., Groop P. et. al. Risk factors for mortality in type 2 (non-msuhn-dependent) diabetes evidence of a role for neuropathy and a protective effect of HLA-DR4 Diabetologia., 1998, 1253-1262.
14. Gemtsen J., Dekker J., TenVoorde В. Impaired autonomic function is associated with increased mortality, especially in subjects with diabetes, hypertension, or a history of cardiovascular disease the Hoorn Study Diabetes Care., 2001, 24 (10), 1793-1798.
15. Jammes Y., Arbogast S., Faucher M. et. al. Intenndividual variability of surface EMG changes during cycling exercise in healthy humans Chn Physiol., 2001, 21 (5), 556-560.
16. Parcker L. et. al. Free radical Biology and Medicine., 1995, 19, 227-250.
17. Pumprla J., Howorka К., Schagmann A. et. al. Discrimination of different degrees of cardiac autonomic neuropathy in diabetes melhtus by spectral analysis of heart rate variability Eur Heart J., 1995, 16 (Suppl)., 132.
18. Reljanovic M. et. al. Treatment of diabetic polyneuropathy with the antioxidant thioctic acid (alpha-hpoic acid) a two year multicenter randomized double-blind placebo-controlled trial (ALADIN II) Alpha Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy Free Radic Res., 1999, 31 (3), 171-179.
19. Saul J., Albrecht P., Berger R., Cohen R. Analysis of long term heart rate variability methods, 1/f scaling and implications Computers in Cardiology 1987 IEEE Computer Society press., Washington. 1988, 419-422.
20. Singh J., Larson M., O'Donnell С., Levy D., Genetic factors contribute to the variance in frequency domain measures of heart rate variability Auton Neurosci, 2001, 20(1-2), 122-126.
21. Singh J , Larson M., O'Donnell С. et. al. Association of hyperglycemia with reduced heart rate variability (The Frammgham Heart Study) Am. J. Cardiol, 2000, 86 (3), 309-312.
22. Suzuki Y. et. al. Lipoate prevents glucose-induced protein modifications Free Radic Res Common., 1992, 17, 211-217.