Комбинированное применение дипиридамола (курантила) с препаратом альфа-липоевой кислоты при лечении диабетической невропатии с ретинопатией
М. Х. Аль-Замиль
Наблюдали 54 пациента с диагнозом дистальная сенсомоторная диабетическая полиневропатия нижних конечностей. Все пациенты страдали сахарным диабетом 2-го типа и имели признаки ретинопатии. Было отмечено, что применение берлитиона (препарат из группы альфа-липоевой кислоты) 300 мг 2 раза в день в течение 3 мес оказывает достоверный положительный эффект по показателям состояния сенсорных, моторных функций, а также нейрофизиологическим данным. При комбинированном лечении берлитионом и курантилом (50 мг 2 раза в день в течение 3 месяцев) отмеченный эффект достоверно нарастает, особенно в сенсорной сфере (тактильная, температурная и болевая чувствительность) и отмечается позитивное действие на развитие ретинопатии.
Диабетическая невропатия (ДН) считается полипатогенетичным заболеванием 1, 6, 13, что нашло отражение в следующих, наиболее распространенных теориях — метаболической 7, 8, сосудистой 9, 10, 12, аутоиммунной 11, теории нарушения нейротрофической регуляции нервной ткани 3, 13, теории нарушения синтеза ламинина 6.
Наибольшее число сторонников имеет метаболическая теория, так как накопление конечных продуктов нарушенного углеводного обмена в тканях во многом определяет развитие осложнений сахарного диабета (СД), в том числе и невропатии 6, 7, 8. Но многие авторы 9, 10, 12 считают, что поражение мозговых сосудов (ангиопатия) при СД развивается быстрее, чем поражение собственно мозговой ткани — аксонов нейронов и миелиновых оболочек. Несмотря на эту продолжительную дискуссию между сторонниками метаболической и сосудистой теорий, в настоящее время большинство исследователей 6, 7, 13 склоняются к мнению, что метаболические и васкулярные нарушения развиваются практически одновременно, будучи тесно связанными между собой. Поэтому и лечение ДН должно быть комплексным с применением как сосудистых препаратов, так и средств, влияющих на обмен в нервной ткани.
Сосудистая терапия, направленная на нормализацию кровотока на капиллярном уровне и снижение агрегации форменных элементов крови, является основным компонентом комплексного лечения пациентов с ДН. Однако применение некоторых сосудистых препаратов ограничивается наличием диабетической ретинопатии из-за опасности развития кровоизлияний 1. Между тем, данная проблема весьма актуальна из-за высокой частоты ретинопатии у пациентов с ДН. По нашим данным она составляет 37%.
В настоящее время особый интерес представляет препарат дипиридамол (курантил), который был первоначально предложен в качестве коронарорасширяющего антиангинального средства. Благодаря его мягкому вазодилатационному эффекту препарат стал широко применяться при лечении других сосудистых нарушений, в том числе и при диабетической ретинопатии 2, 5. Важным фармакологическими действием препарата является торможение агрегации тромбоцитов, так как препарат ингибирует фосфодиэстеразу, стимулирует высвобождение простациклина эндотелиальными клетками, угнетает образование тромбоксана А2 и стимулирует аденилатциклазу, что в конечном итоге повышает содержание цАМФ в тромбоцитах, вызывая при этом выраженный антиагрегационный эффект 5.
Целью настоящей работы было изучение эффективности дипиридамола (курантила) при ДН с ретинопатией в условии его комбинации с препаратом альфа-липоевой кислоты — берлитионом.
Исследование было проведено в эндокринологическом центре Юго-Западного административного округа Москвы с 01.04.07 по 01.11.07.
Под наблюдением находились 54 пациента (30 женщин и 24 мужчины) с диагнозом дистальная сенсомоторная диабетическая полиневропатия нижних конечностей.
Все пациенты страдали СД 2-го типа, который в период исследования был компенсированным (уровень гликированного гемоглобина — от 6,0 до 7,0 ммольл) и имели подтвержденные офтальмоскопией признаки ретинопатии.
В исследование были включены только пациенты с ретинопатией 1-й и 2-й стадий (непролиферативная и препролиферативная ретинопатии).
В зависимости от метода лечения больные были разделены на 2 группы: основная группа — 28 пациентов (16 женщин, 12 мужчин) в возрасте от 41 года до 63 лет (в среднем 50,9±0,3 года) с длительностью СД 13,5±0,35 года; контрольная группа — 26 пациентов (14 женщин, 12 мужчин) в возрасте от 40 до 65 лет (в среднем 49,9±0,23 года) с длительностью заболевания СД 14,3±0,4 года.
В лечении пациентов контрольной группы применялся берлитион (препарат из группы альфа-липоевой кислоты) в дозе 300 мг 2 раза в день в течение 3 мес. В основной группе дополнительно к вышеуказанному препарату применялся курантил в дозе 50 мг 2 раза в день в течение 3 мес.
Оценка жалоб больных. Для статистической обработки были суммированы самые частые жалобы при ДН (жжение, онемение, боль, мышечные стягивания в конечностях и покалывание) до и после лечения. Каждая жалоба оценивалась в 1 балл (минимальное количество баллов — 0, максимальное — 5).
Анамнез. Определяли длительность течения СД, длительность применения инсулинотерапии и длительность жалоб на слабость и онемение в ногах.
Неврологический статус. Особое внимание обращали на нарушения в сенсорной и моторной сферах.
При исследовании сенсорной сферы определяли тактильную, болевую, температурную и вибрационную чувствительность. Тактильная чувствительность определялась в баллах в пределах зон снижения чувствительности: нет нарушений — 0 баллов, снижение на уровне пальцев стоп — 1 балл, на уровне середины стопы — 2 балла, на уровне голеностопного сустава — 3, на уровне середины голени — 4, на уровне коленного сустава — 5. Для определения выраженности болевого синдрома использовали метод 10-балльной визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). Температурная чувствительность исследовалась с помощью инструмента Тиотерм, при этом определялось наличие или отсутствие патологии в дистальных отделах стоп. Вибрационная чувствительность определялась камертоном (Redel-Seiffer). Оценка степени нарушения вибрационной чувствительности проводилась на тыльной поверхности терминальной фаланги больших пальцев стоп с использованием градуированного 128 Гц камертона по 8-балльной шкале с учетом возраста больного. Статистически обрабатывались данные, отражавшие наличие или отсутствие патологии в дистальных отделах стоп.
Для оценки моторной сферы определяли Ахиллов рефлекс (наличие или отсутствие), а также силу в стопе при сгибании и разгибании (по 5-балльной шкале).
Нейрофизиологическое исследование
Исследование периферических нервов проводилось методом стимуляционной ЭМГ на приборе Нейромиовок-2 фирмы МБН. Тестировалось состояние двигательного нерва (n. peroneus). При стимуляции
n. peroneus анализировались амплитуда М-ответа, скорость распространения возбуждения (СРВ) и резидуальная латентность.
Для удобства статистической обработки в исследование вошли только пациенты с аксонопатическим поражением малоберцовых нервов (при супермаксимальной стимуляции амплитуда М-ответа не превышала 3,5 мВ). Вышеуказанные обследования проводились до и после лечения.
До начала терапии выраженность жалоб пациентов в основной группе составила 3,0±0,03 и в контрольной группе 2,8±0,02. В каждой из групп различия между показателями до и после лечения были достоверными (р<0,05). После лечения выраженность жалоб в основной группе достоверно регрессировала до 0,9±0,02 балла и не имела достоверных различий от показателя в контрольной группе — 1,2±0,02 балла (р<1,0). Таким образом, терапия курантилом привела к уменьшению жалоб пациентов (улучшение субъективного статуса). Самой частой жалобой до лечения являлось онемение, которое отмечалось у 21 (75%) пациентов в основной группе и у 20 (77%) пациентов в контрольной группе. После лечения онемение сохранилось только у 7 (25%) пациентов в основной группе и у 12 (46%) пациентов в контрольной группе. Все различия между группами были достоверными.
Нарушение тактильной чувствительности. В основной группе нарушение этого вида чувствительности было выявлено у всех пациентов и составило в среднем 3,1±0,03 балла, в контрольной группе оно также отмечалось у всех больных — среднее 3,0±0,02 балла. После лечения данные нарушения выявлены у 22 (79%) пациентов с уменьшением выраженности этих нарушений до 0,9±0,01 балла в основной группе. В контрольной группе после лечения эти нарушения имели место у 22 (85%) пациентов с уменьшением их выраженности до 1,5±0,01 балла. Если по числу больных указанные изменения не были достоверными, то по их выраженности в баллах как внутри группы до и после лечения, так и между группами были статистически значимыми на уровне (р<0,05). Полученные данные отражают уменьшение зоны снижения тактильной чувствительности в основной и контрольной группах после лечения. В количественном выражении уменьшение зоны сниженной тактильной чувствительности было более выражено в основной группе.
Болевой синдром. Болевой синдром в основной группе до лечения имелся у 23 (82%) пациентов, и его выраженность по ВАШ в среднем составила 5,1±0,1 балла, в контрольной группе он был у 21 (81%) пациента и составил в среднем 5,4±0,1 балла. После лечения болевой синдром в основной группе сохранился только у 5 (18%) пациентов с характеристикой по ВАШ в среднем 1,1±0,2 балла, в контрольной группе он после лечения имел место у 10 (36%) больных и его показатель по ВАШ был 2,3±0,2 балла. Снижение болевого синдрома на фоне проведенного лечения было достоверным в обеих группах (р<0,05). Но при сравнении контрольной и основной групп после лечения достоверный регресс болевого синдрома мы наблюдался только в основной группе (р<0,05).
Температурная чувствительность. Снижение температурной чувствительности до лечения в основной группе отмечалось у 23 (82%) пациентов и в контрольной группе у 22 (85%) больных. После лечения эти нарушения сохранились в основной группе у 5 (18%) пациентов, в контрольной у 10 (38%). Достоверный регресс этих нарушений после лечения был в каждой из групп, но и достоверное уменьшение по сравнению с контрольной было в основной группе.
Вибрационная чувствительность. Выраженные нарушения вибрационной чувствительности имелись у всех пациентов как до, так и после терапии; регресса этих нарушений при лечении выявить не удалось.
Моторная сфера. В основной группе парез стопы при разгибании большого пальца наблюдался у 7 (25%) пациентов, в контрольной — у 6 (23%); сила разгибания составила в основной группе 4,7±0,02 балла, а в контрольной 4,6±0,02 балла. После лечения парез большого пальца при разгибании был у 3 (10%) пациентов в основной группе и у 3 (11,5%) в контрольной группе; сила разгибания составила в среднем 4,8±0,02 балла в основной группе и 4,7±0,02 балла в контрольной. Отмеченные изменения в показателях не были достоверными, и тем не менее тенденция к снижению моторного дефицита после лечения прослеживается достаточно четко.
При сгибании пальцев стоп до лечения парез наблюдался в основной группе в 3 (10,7%) случаях, а в контрольной у 3 (11,7%) больных. После лечения данные показатели остались без изменений. Сила в конечностях составляла (в среднем) в основной группе 4,9±0,01 балла и в контрольной группе 4,9±0,01 балла. После лечения эти данные также не изменились.
Что касается сухожильных рефлексов, то до лечения соответствующие изменения были выявлены у 24 (93%) пациентов в основной группе и у 23 (88%) в контрольной. После лечения изменений не произошло.
Нейрофизиологические показатели. До лечения все пациенты имели нейрофизиологические нарушения на ЭМГ по типу аксонопатии. Так, при стимуляции малоберцового нерва амплитуда M-ответа была менее 3,5 мВ при отсутствии признаков миелинопатии (скорость проведения импульсов >40 мс). Амплитуда М-ответа в основной группе в среднем составила 2,3±0,02 мВ. При этом скорость проведения импульсов по моторным волокнам малоберцовых нервов составила 46,9±0,7 мс. В контрольной группе амплитуда М-ответа в среднем составила 2,5±0,04 мВ, при этом скорость проведения импульсов по малоберцовым нервам составила 45,1±0,7 мс. После лечения достоверно увеличились значения М-ответа до 3,2±0,02 мВ в основной группе (см. рисунок) и до 2,9±0,02 мВ в контрольной группе.
Рисунок 1. Электромиография малоберцового нерва до и после комбинированной терапии (курантил в сочетании с берлитионом).Примечание. Отмечается повышение амплитуды М-ответа в дистальных отделах от 3,3 мВ до 4,5 мВ. А — до лечения, Б — после лечения.
Улучшение показателей малоберцовых нервов достоверно отмечается в обеих группах после лечения по сравнению с исходными данными до лечения. Но достоверных отличий между результатами основной и контрольной групп после лечения выявить не удалось.
Офтальмоскопия. После лечения в основной группе у 7 (25%) пациентов определялось улучшение офтальмологических показателей: частично рассосались ретинальные геморрагии, уменьшился отек сетчатки в макулярной области, а также признаки стабилизации процесса — у 21 (75%) пациента. В контрольной группе соответствующие показатели были более низкими. Улучшение отмечено только у 2 (7,5%) пациентов, стабилизация патологического процесса — у 15 (58%) пациентов и ухудшение было выявлено у 9 (34,5%) больных.
Полученные данные позволяют констатировать, что препарат берлитион, применяемый в дозе 300 мг 2 раза в день в течение 3 мес при ДН, оказывает достоверный положительный эффект, выражающийся в снижении частоты и выраженности сенсорных, моторных и нейрофизиологических нарушений. При комбинации этого препарата с курантилом в дозе
50 мг 2 раза в день в течение 3 мес позитивный эффект выступает более четко, особенно в сенсорной сфере (достоверно улучшаются показатели тактильной, температурной и болевой чувствительности).
Применение курантила оказывает положительное воздействие на развитие ретинопатии.
Таким образом, курантил, как препарат с вазодилатационным и антитромботическим эффектом, может быть отнесен к препаратам выбора, особенно в комбинации с препаратами альфа-липоевой кислоты при лечении ДН у пациентов с ретинопатией.
Котов С.В. и др. Диабетическая нейропатия. М 2000; 39.
Миленькая Т.М., Бессмертная Е.Г. Эффективность дипиридамола при диабетической ретинопатии у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом. Сахарный диабет 2007; 2: 3: 99—101.
Apfel S.C. et al. Recombinant human nerve growth factor in the treatment of diabetic polyneuropathy. NGF Study Group. Neurology 1998; 51: 3: 695—702.
Chen Z.L. et al. Laminin 1 is critical for Schwann cell differentiation, axon myelination, and regeneration in the peripheral nerve. J Cell Biol 2003; 163: 889—899.
Diener H.C., Cunha L., Forbes C. et al. European Stroke Prevention Study 2: dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996; 143: 1—13.
Dyck P.J., Dyck P.J.B. Diabetic polyneuropathy: section III. In: Diabetic Neuropathy. 2-nd ed. P.J. Dyck, P.K. Thomas (eds.). Philadelphia 1999; 255—278.
Dyck P.J., Sherman W.R., Hallcher L.M. et al. Human diabetic endoneurial sorbitol, fructose, and myo-inositol related to sural nerve morphometry. Ann Neurol 1980; 8: 590—596.
Harati Y. Diabetes and the nervous system. Endocrinol Metab Clin North Am 1996; 25: 2: 325—359.
Mary A. et al. Effects of Proinsulin C-Peptide in Experimental Diabetic Neuropathy. Vascular Actions and Modulation by Nitric Oxide Synthase Inhibition. Diabetes 2003; 52: 1812—1817.
Richard A. Cohen. Diabetic Vascular Disease: Pathophysiological Mechanisms in the Diabetic Milieu and Therapeutic Implications. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2004; 24: 1340.
Ritz M.F. et al. Characterisation of autoantibodies to peripheral myelin protein 22 in patients with hereditary and acquired neuropathies. : J Neuroimmunol 2000; 104: 2: 155—163.
Srikanta S.S. et al. Diabetes collaboration study group. Suggested intervention strategy for early complications of diabetes mellitus. Int J Diab Dev Countries 1992; 2.
Yagihashi S. et al. Pathology and pathogenetic mechanisms of diabetic neuropathy: correlation with clinical signs and symptoms. Diabetes Res Clin Pract 2007; 77: Suppl 1: 184—189.
Вернуться к содержанию номера