Печень и беременность

Авторы: Ю.В.Линевский, д.м.н., профессор, К.Ю.Линевская, к.м.н., доцент, К.А.Воронин, Донецкий национальный медицинский университет им.М.Горького, кафедра внутренней медицины им.А.Я.Губергрица, кафедра внутренней медицины №2

Резюме

В процессе курации беременных можно констатировать некоторые отклонения, преимущественно в III триместре, обусловленные нормальным ее течением, за счет продуктов жизнедеятельности плода и мобилизации функциональных резервов печени будущей матери. В числе соответствующих клинико-лабораторных показателей — эритема ладоней и сосудистые звездочки на коже, в крови повышение содержания триглицеридов, холестерина, фосфолипидов, желчных кислот, а1 - и а2-глобулинов, умеренное увеличение активности щелочной фосфатазы, снижение уровня альбуминов, антитромбина и гаптоглобина. Эти изменения могут нарастать параллельно увеличению срока беременности. Холестеринемия приводит к повышению литогенности желчи. Увеличение содержания липидных фракций в крови является причиной увеличения содержания жира в ткани печени.

Беременность может сопровождаться связанными с ней заболеваниями печени (острая жировая печень беременных — синдром Шихана*, холестаз беременных, синдромы гестоза — преэклампсия и HELLP-синдром с осложнениями в виде кровоизлияний в печень и ее разрывов), развиваться на фоне ее патологии (хронические гепатиты и циррозы печени, болезнь Вильсона — Коновалова, доброкачественные гипербилирубинемии и др.), или заболевания печени могут возникать на фоне беременности вне связи с ней (чаще острые гепатиты, в основном вирусные).

Холестаз беременных

Заболевание связано с недостаточной экскрецией желчных кислот из печени (внутрипеченочный холестаз) в связи с повышенным содержанием женских половых гормонов (эстрогенов), возможно, на почве генетически обусловленного дефекта их метаболизма. Причиной внутрипеченочного холестаза беременных может быть дефект гена MDR3, ответственного за перенос фосфолипидов в желчные ходы [17]. Заболевание возникает у 0,1–2% беременных, обычно в III триместре и реже во II триместре [10].

В печени отмечается очаговый холе­стаз с желчными тромбами в расширенных капиллярах и отложение желчного пигмента в соседних печеночных клетках при отсутствии признаков воспаления и некроза, сохранности структуры долек и портальных полей [13, 27].

Клинические проявления характеризуются выраженным кожным зудом, желтушностью кожных покровов и склер, обес­цвеченным калом, темной мочой. Возможны тошнота, рвота, незначительные болевые ощущения в правом подреберье. Могут определяться эритема ладоней, на коже сосудистые звездочки, следы расчесов. Печень и селезенка не увеличены.

Лабораторные исследования выявляют гипербилирубинемию, в основном за счет прямого билирубина, повышение в крови содержания желчных кислот, холестерина, фосфолипидов, триглицеридов, активности экскреторных печеночных ферментов (щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, 5-нуклеотидазы) при нормальных значениях трансаминаз (АЛТ, АСТ). Возможны снижение содержания протромбина в крови за счет нарушения всасывания витамина К на почве нарушения резорбции жира, стеаторея [7, 25].

Лечение. Следует отдавать предпочтение препаратам урсодеоксихолевой кислоты (урсофальк, урсохол и др.) из расчета 10–15 мг/кг массы тела в сутки, что оказывает положительный эффект путем угнетения выработки организмом и улучшения выведения токсичных желчных кислот [19]. Для уменьшения зуда может использоваться холестирамин, который связывает желчные кислоты в пищеварительном канале и таким образом способствует уменьшению их накопления в организме [15, 20], в III триместре гептрал [16].

В связи с нарушением всасывания жирорастворимых витаминов (А, D, Е, К) показано их использование преимущественно парентерально.

Прогноз для матерей благоприятный.У большинства беременных заболевание протекает доброкачественно и не требует прерывания беременности [18, 23].После родов в течение 1–2 недель наблюдается регрессия симптомов. Хотя возможны синдром задержки развития плода, выкидыши, преждевременные роды (до 30%), послеродовые кровотечения, плацентарная недостаточность и даже перинатальная смертность (11–13%). В послеродовом периоде возрастает риск холелитиаза. При последующих беременностях внутрипеченочный холе­стаз может рецидивировать.

Преэклампсия

Поражение печени при тяжелой пре­эклампсии связано со спазмом артерий на почве их повышенной чувствительности к эндогенным вазопрессорам и катехоламинам. В результате повреждения эндотелия сосудов происходит отложение тромбоцитов и фибрина с развитием ишемии, которая может вести к некрозу и кровоизлия­ниям.

Наряду с артериальной гипертензией, отеками и протеинурией, свойственными преэклампсии, отмечаются симптомы, связанные с вовлечением в процесс печени.В их числе болезненность в правом подреберье, желтушность кожных покровов и склер (40%), гипербилирубинемия, увеличе-ние активности сывороточных трансаминаз, появление желчных пигментов в моче. Таким образом, у ряда беременных преэклампсия может переходить в HELLP-синдром.

Присоединение судорог свидетельствует о трансформации преэклампсии в эклампсию.

HELLP-синдром

Является вариантом тяжелого течения преэклампсии. Термин складывается из первых букв обозначения основных клинических проявлений: гемолиза (H— hemolisis), повышения активности печеночных ферментов в крови (EL— elevated liver enzymes), снижения количества в ней тромбоцитов (LP— low platelets). Он предложен в 1982 году J. Weinstein [1]. Развивается в III триместре (обычно на 35-й неделе) у 0,2–0,6% беременных с тяжелым течением эклампсии, чаще у женщин белой и китайской расы, в основном у повторнородящих.

Предполагают аутоиммунный механизм повреждения эндотелия со сгущением крови за счет увеличения агрегации тромбоцитов с вовлечением в этот процесс волокон коллагена, фибрина, системы комплемента, с образованием микротромбов с последующим фибринолизом. Разрушение тромбоцитов приводит к нарушению тромбоксан-простациклиновой системы с формированием мультисистемной дисфункции по аутоиммунному типу с ДВС-синдромом. Возможно участие в формировании тромбоцитопении снижения содержания в крови тромбопоэтина. В печени развивается преимущественно перипортальный и в меньшей степени очаговый паренхиматозный некроз с наличием микротромбов и отложением фибрина в синусоидах.

Клинические проявления включают головную боль, тошноту, рвоту (возможно, кровавую), боль в эпигастрии и правом подреберье, желтушное ­окрашивание склер и кожных покровов (редко), наличие кровоизлияний в местах инъекций. Отмечается увеличение печени. При прогрессировании патологии возможны судороги и кома.

Лабораторные исследования выявляют в крови выраженную тромбоцитопению, признаки микроангиопатической гемолитической анемии (зубчатые, сморщенные, маленькие, неправильной формы эритроциты, шистоциты, полихромозия, тени клеток в результате распада эритроцитов с утратой гемо­глобина), гипербилирубинемию, снижение содержания фибриногена, протромбина, антитромбина, выраженное увеличение активности трансаминаз, лактатдегидрогеназы, в моче белок [14].

Заслуживает внимания положительный Д-димер-тест, который свидетельствует об активном лизисе фибрина вследствие увеличения продукции тромбина в ответ на повреждение тканей [5].

КТ печени выявляет участки пониженной плотности, асцит.

Дифференциальную диагностику следует проводить с тяжелой формой преэклампсии, острой жировой печенью беременных, тромбоцитопенической пурпурой, акушерским сепсисом, гемолитико-уремическим синдромом. При HELLP-синдроме в отличие от острой жировой печени беременных КТ не выявляет признаки жировой инфильтрации печени.

Лечение при тяжелом прогрессирующем течении HELLP-синдрома преду­сматривает необходимость экстренного родоразрешения, которое может быть проведено через естественные родовые пути при подготовленной к этому шейке матки, а при неподготовленных родовых путях— путем кесарева сечения.

На фоне среднетяжелого гестоза с наличием HELLP-синдрома без осложнений возможна выжидательная тактика с пролонгацией беременности до естественного родоразрешения [1].

Показаны плазмаферез с замещением свежезамороженной донорской плазмой, трансфузии тромбоцитарной массы (при снижении содержания тромбоцитов в крови менее 100•109/л), введение антитромбина, глюкокортикоидных препаратов.

В числе возможных осложнений при HELLP-синдроме ДВС-синдром, отслойка плаценты, острая почечная недостаточность, отек легких, субкапсулярные гематомы вследствие сливных некрозов печени и при этом разрывы печени с образованием гемоперитонеума [26].

Подкапсулярные гематомы выявляются на КТ и УЗИ в виде очаговых изменений. Разрывы печени манифестируются острой болью в правом подреберье, рвотой, коллапсом, анемией, наличием местных перитонеальных симптомов.

При этом в числе возможных пособий после кесарева сечения— дренирование гематомы, прошивание по­врежденного участка печени, наложение местных гемостатических средств, перевязка печеночной артерии или ее эмболизация в процессе ангио­графии, удаление доли печени.

Прогноз. Материнская смертность при HELLP-синдроме составляет 1,5–5%, перинатальная— 10–60% [2]. Проявления этого синдрома могут достигать максимума в течение 24–48 часов после родов. При благоприятном исходе они довольно быстро регрессируют. Риск рецидива HELLP-синдрома при последующих беременностях невелик (до 4%).

Вирусные гепатиты

У носительниц HAV, HCV, HEV и HDV увеличен риск прерывания беременности, вероятность заражения плода низка (вирусы не проникают через плаценту). Тем не менее возможность заражения плода HCV достаточно высока у ВИЧ-инфицированных беременных и у беременных, имеющих высокий титр HCV в крови (> 2млн копий в1 мл) [9, 15]. При грудном вскармливании заражения детей не происходит [24].

При вирусном гепатите С высок риск перинатальной смертности, а при вирусном гепатите Е в связи с более тяжелым его течением у беременных высоки летальность (до 20%) и риск ранней детской смертности [1]. К счастью, вирусный гепатит Е в основном встречается в жарких странах.

При вирусном гепатите B высока вероятность заражения плода соответствующими вирусами. Инфицирование происходит в 15% внутриутробно и в 90% в процессе родов, если мать HBeAg- или HBV DNA-позитивная. Грудное вскармливание детей, родившихся от таких матерей, не противопоказано, так как HBV не передается с молоком матери. Тем не менее инфицирование возможно при наличии трещин сосков у носительниц HBV и HCV. У беременных с HВV-инфекцией нередко наблюдаются выкидыши, преждевременные роды, мертворождения, осложнения в родах (несвое­временное отхождение околоплодных вод и слабость родовой деятельности). После этого возможно развитие острой печеночной недостаточности, обусловливающей высокую материнскую смертность. Увеличивается вероятность хронизации процесса. Недоношенные дети, родившиеся от матерей, больных острым вирусным гепатитом В, погибают в 2 раза чаще, чем доношенные.

Прерывание беременности при вирусных гепатитах ведет к утяжелению их течения. Поэтому главное при вирусных гепатитах— проведение мероприятий, направленных на предупреждение прерывания беременности.

Детям, рожденным от HBSAg-положительной матери, показано с целью пассивной иммунизации введение иммуноглобулина против гепатита B (гипериммунного ­гамма-глобулина) из расчета 0,06мл/кгмассы. Параллельно следует проводить вакцинацию против гепатита B [4] из расчета10 мкг HBSAg (0,5 мл) внутримышечно в переднебоковую поверхность бедра в первый день после родов, а затем дважды с интервалом соответственно 1 и 6 месяцев. Вакцинация против HBV защищает и от заражения HDV. Рекомбинантная вакцина против HBV безопасна для беременных и может применяться с целью постконтактной профилактики наряду с пассивной иммунизацией иммуноглобулином против гепатита В в течение 14 дней после контакта (трансфузия HBsAg-позитивной крови, случайный укол иглой после HBsAg-позитивного пациента, попадание HBsAg-позитивного материала в глаз или на поврежденную кожу, заглатывание HBsAg-позитивного материала, половой контакт).

У детей, рожденных с анти-HCV, последние определяются до 1,5 года. Но это не значит, что ребенок болен гепатитом С.

Специфическое противовирусное лечение у беременных с активным вирусным гепатитом В и С следует отложить на послеродовой период, так как показанные при этих заболеваниях противовирусные средства обладают тератогенным действием или могут быть причиной уродств.

Женщины— носительницы HBSAg в лечении не нуждаются.

Беременным, контактировавшим с носителями HAV (зараженными в течение 2 недель до появления желтухи), необходимо ввести внутримышечно иммуноглобулин из расчета 0,02 мл/кг не позднее 14-го дня после контакта [3].

Невирусные хронические заболевания печени

При хроническом гепатите наступление беременности в основном возможно при невысокой активности с отсутствием аменореи. Наличие беременности, хотя и редко, может утяжелять течение хронического гепатита. После прерывания беременности возможно обострение хронического гепатита.

Аутоимунный гепатит может оказывать отрицательное влияние на течение и исход беременности (поздний токсикоз, невынашивание, мертворождения, жизненно опасные осложнения во время родов). Частота невынашивания беременности составляет около 30%. Поэтому аутоиммунный гепатит является относительным противопоказанием для беременности. Однако по желанию больной аутоиммунным гепатитом беременность может быть сохранена [8].

Использование глюкокортикоидных препаратов беременными при аутоиммунном гепатите должно быть продолжено. Иммунодепрессанты противопоказаны.

Цирроз печени препятствует развитию беременности из-за частого наличия при этом аменореи и ановуляции. В редких случаях развитие беременности у больных циррозом печени может способствовать активации процесса в печени, маточным кровотечениям в послеродовом периоде из-за нарушения факторов свертывания, кровотечениям из варикозно расширенных вен пищевода, чаще на поздних сроках беременности. Спонтанные аборты у беременных с циррозом печени составляют 15–20%, чаще в I триместре. Они реже бывают при компенсированном циррозе печени [15]. Снизить риск кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода помогает систематическое использование небольших доз пропранолола или проведение больной циррозом печени до решения забеременеть трансъюгулярного интрапеченочного портосистемного шунтирования. Поэтому беременным женщинам с циррозом печени следует предлагать прерывание беременности на ранних стадиях. Допускается вынашивание беременности лишь при настойчивом желании женщины в случаях отсутствия признаков декомпенсации и выраженной портальной гипертензии.

При первичном билиарном циррозе печени беременность и роды чаще протекают относительно гладко. Хотя возможны усиление зуда, ухудшение функционального состояния печени, спонтанные аборты и мертворождения. Возможно использование во время беременности урсодеоксихолевой кислоты [22].

При алкогольной болезни печени женщины часто страдают бесплодием. В редких случаях наступления беременности при продолжении употребления алкоголя высок риск аномалий развития плода, физического и умственного недоразвития детей.

При болезни Вильсона— Коновалова (гепатоцеребральной дистрофии) беременность развивается редко из-за нарушения овуляции и бесплодия. Наступлению беременности может способствовать использование Д-пеницилламина (ДПА), связывающего избыток свободной меди в крови. Во время беременности лечение ДПА необходимо продолжать. При этом следует иметь в виду, что содержание церулоплазмина в крови в течение беременности может увеличиваться. Поэтому на протяжении последних 6 недель беременности доза ДПА может быть уменьшена [2]. При этом у большинства больных заболевание не оказывает существенного влияния на течение беременности и роды. Беременность на фоне болезни Вильсона— Коновалова обычно заканчивается благополучно. Использование ДПА не представляет большого риска для плода [28]. Тем не менее в отдельных случаях возможно невынашивание беременности (выкидыши, прежде­временные роды). Альтернативным является использование менее токсичного, чем ДПА, сульфата цинка, который тормозит абсорбцию меди в кишечнике. Беременность противопоказана в неврологической стадии болезни Вильсона— Коновалова и при тяжелом поражении печени (активный гепатит, цирроз) или почек.

Наличие печеночного блока (тромбоз воротной вены) является абсолютным показанием для прерывания беременности.

Доброкачественные гипербилирубинемии не представляют опасности для беременных и не являются противопоказанием для сохранения беременности, так как прогноз для матери и ребенка благоприятен.

При синдроме Жильбера допустимо использование небольших доз фенобарбитала, способствующего синтезу ферментов, осуществляющих конъюгацию билиру­бина.

Развитие синдрома Бадда— Киари в 20% случаев ассоциировано с беременностью. Материнская смертность при этом достигает 70%.

Гемангиомы печени в процессе беременности могут увеличиваться и в редких случаях разрываться. При этом необходимо немедленное хирургическое вмешательство.

Сведения о возможностях использования некоторых лекарственных средств для лечения заболеваний печени у беременных

При беременности противопоказаны бициклол, тиотриазолин, рибавирин, гептрал в I и II триместре.

Не доказана безопасность ламивудина, пегилированных интерферонов, глутаргина, берлитиона, легалона, гепабене.

Нет сведений о противопоказаниях к использованию при беременности гепасола, эрбисола, орнитина, антраля, аминоплазмаля, протефлазида.

Могут использоваться при беременности с учетом индивидуальной переносимости препараты урсодеоксихолевой кислоты, эссенциальных фосфолипидов, хофитол, гепадиф.

Список литературы

1.Валленберг К.С.С. Новые достижения в тактике ведения преэклампсии и HELLP-синдрома // Акуш. и гинек.— 1998.— №5.— С. 24-33.
2.Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита: Практич. рук.: Пер. с нем.— 2-е изд.— М.: Геотар-мед, 2004.— 720 с.
3.Рациональная фармакотерапия в гепатологии / В.Т. Ивашкин, А.О.Буе­веров, П.О. Богомолов, М.В.Маевская и др. / Под. ред. В.Т. Ивашкина, А.О. Буеверова.— М.: Литтера, 2009.— 296с.
4.Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практич.рук.: Пер. с англ./ Под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина.— М.: Гэотар Медицина, 1999.— 864 с.
5.Шехтман М.М., Бурдули Г.М. Болезни органов пищеварения и крови у беременных.— М.: Триада-Х, 1997.— 303 с.
6.Ala A., Walker A.P., Ashkan K., Dooley J.S., Schilsky M.L. Wilson’s disease// Lancet.— 2007.— V. 369.— P.397-408
7.Beuers V. Drug insight: Mechanisms and sites of action of ursodeoxycholic acid in cholestasis // Nat. Clin. Pract. Gastroenterol Hepatol.— 2006.— V. 3.— Р. 318-328.
8.Czaja A.J. Special clinical challenges in autoimmune hepatitis: the elderly, males, pregnancy, mild disease, fulminant oncet and nonwhite patients// Semin Liver Dis.— 2009.— V. 29.— P.315-330.
9.Dinsmoor M.J. Hepatitis C in pregnancy// Curr Womens Health Rep.— 2001.— №1.— Р. 27-30.
10.Donvas S.G., Meeks G.R., PhillipsO. Liver disease in pregnancy // Obstet. Gynec. Survey.— 1983.— V. 38, №9.— P.531-536.
11.Hay J.E. Liver disease in pregnancy// Hepatology.— 2008.— V. 47.— P. 1067-1076.
12.Hepburn J.S., Schade R.R. Pregnancy-associated liver disorders // Dig. Dis. Sci.— 2008.— V. 53.— P. 2334-2358.
13.Holtermaller K.H., Weis H.J. Gastroenterologische Erkrankungen in der Schwangerschaft // Gynakologe.— 1979.— Bd. 12.— S. 35-51.
14.Hupuczi P., Nagy B., Sziller J., Hruby E., Papp Z. Characteristic laboratory changes in pregnancies complicated by HELLP syndrome // Hypertens Pregnancy.— 2007.—V. 26.— Р. 389-401.
15.Joshi D., James A., Quaglia A., WestbrookR.H., Heneghan M. Liver disease and Pregnancy // Lancet.— 2010.— V. 375, №9714.— P. 594-605.
16.Kondrackiene J., Beuers U., KupcinstasL. Efficacy and safety of ursodeoxycholic acid versus cholestyramine in intrahepatic cholestasis of pregnancy // Gastroenterology— 2005.— V.129.— P.894-901.
17.Kroumpouzos G. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: what’s new // J. Eur. Acad. Dermatol Venerol.— 2002.— V. 16, №4.— P. 316-318.
18.Lammert F., Marschall H.V., GlantzA., Matern S. Intrahepatic holestasis of pregnancy: Molecular pathogenesis, diagnosis and management// J. Hepatol.— 2000.— V.33.—P. 1012-1021.
19.Palma J. et al. Ursodeoxycholic acid in trearment double-blind study controlled with placebo // J. Hepatol.— 1997.— №27.— Р. 1022-1028.
20.Pauls T.C., Schneider G., Vande VondelP., Sauerbruch T., Reichel G. Diagnosis and therapy of intrahepatic cholestasis of pregnancy // J. Gastroenterol.— 2004.— №42.— P. 623-628.
21.Poland G.A., Jacobson R.M. Clinical practice: prevention of hepatitis B with hepatitis B vaccine // N. Engl. J. Med.— 2004.— V. 351.— P. 2832-2838.
22.Poupon R., Cheretien Y., ChazouilleresO., Poupon R.E. Pregnancy in women with uscodeoxycholic acid-treated primary biliary cirrhosis // J. Hepatol.— 2005.—V. 2005.— P. 418-419.
23.Reihn A. Intrahepatische Schwangrschafts cholestase und fetales risko // Zhl. Gynakol.— 1984.— V. 10, №4.— P. 46-253.
24.Roberts E.A., Yeung L. Maternal-infant transmission of hepatitis C virus infection// Hepatology.— 2002.— V.36.— P. 106-113.
25.Ropponen A., Sund R., Riikonen S., Ylikorkala O., Aittomaki K. Intrahepatic cholestasis of pregnancy as an indicator of liver and biliary diseases: a population-based study // Hepatology.— 2006.— V.43.— P. 723-728.
26.Sibai B.M., Taslimi M.M., AJ-Naser A. et al. Maternal perinatal outcome assodiated with the syndrome of hemolisys, elevated liver enzymes, and low plattelets in severe preeclampsia-eclampsia // An. J. Obstet. Gynecol.— 1986.— V. 155.— P.501.
27.Teichmann Von W., HauzeurT., Du­ring R. Lelezerkrankungen und Schwangerschaft // Zbl. Gynakol.— 1985.— Bd. 107, №19.— Р. 1106-1113.
28.Walshe J.M. Pregnancy in Wilson’s disease // Q. J. Med.— 1977.— V. 46.— P.73.
29.Weinstein L. Syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low plattelets in severe consequence of hypertension on pregnancy // An. J. Obstet. Gynecol.— 1982.— V. 142.— P.

Похожие статьи

В процессе курации беременных можно констатировать некоторые отклонения, преимущественно в III триместре, обусловленные нормальным ее течением, за счет продуктов жизнедеятельности плода и мобилизации функциональных резервов печени будущей матери. В числе ...

Диагностика заболеваний поджелудочной железы (ПЖ) у беременных крайне сложна не только из-за атипичности их проявлений, но и из-за сложности или даже невозможности использования у этой категории больных целого ряда исследований ...